Alguns anos após a contaminação de Raccoon City pelo T-vírus, o mundo foi devastado pela infecção, restando pouco mais de um milhão de sobreviventes. A Umbrella Corporation, após o fracasso de Cain em destruir Raccoon City, obrigou os seus funcionários a irem para instalações subterrâneas para escaparem aos mortos-vivos.
A Alice segue caminho como parte de um comboio formado por alguns sobreviventes, como Claire Redfield, Carlos Oliveira e a enfermeira Betty, que cruza o deserto do Nevada a fim de viajar até ao Alasca. Enquanto isso, o Doutor Isaacs também segue o grupo via satélite, com o intuito de capturar Alice e descobrir uma possível cura para o vírus.
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